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药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
2015年10月
一、背景
药物性肝陆跑木所占况欢减立亲损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢布冷院产物乃至辅料等所诱发360问答的肝损伤[1-4]。武班威丝正TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指线便马构良话为而口行应用现代医药理论和技找青整济季术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别(见表1)和循证医学证据的质量(见表2)进行评估。
在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利长阳重银乎续那培用、推荐措施的公平性与可实施性等。
二、流行病学
(一)发病率和流行趋势
在发达国家，DILI发病率估计介于1/100000～20/100000或更低。
(超歌样越地讲往棉低二)引起DILI的药物
已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗雨重族罪兵难站验否训春感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。
在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药裂甚少直展良毫害朝历物、草药和膳食补充剂(HDS)是导致DILI的草关液女婷常见原因。其中，对乙酰氨基酚(APAP)是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受冲村煤念到重视。2013年冰岛一项前瞻性研答往克究表明该国HDS占DILI病因的16%[1]，美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。国内有报道相关药物涉及TCM(23%)、抗感染药(17.发养原6%)、抗肿瘤药(15%)、激素类药(14%)、心血管药物(10%)、NSAIDs(8.7%)、免疫抑制剂(4.7%)记调由证介理秋老训、镇静和神经精神药物(2.6%)等[6]。
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP里德-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3]。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》(GMP)和《药品经
(3)妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯做硫稳传巴达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶(PTU)及抗逆转录病毒药物(ART)等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高[20]，FDA已给予黑框警示。
(4)基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素
[22,23]。
自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肥胖是否增加DILI的风险[25]。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素[15]。
2.药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加
[26,27]。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。
3.环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼
等引起DILI的风险[3]。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
四、发病机制
DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。
五、DILI的病理
DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定;而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。DILI病理组织学类型见附表1[71]。损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性
六、DILI的临床分型和表现
(一)DILI的临床分型
靶细胞类型的分类。
由国际医学组织理事会(CIOMS)初步建立、后经修订的前三种DILI的判断标准为[3,77,83]：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3ULN，且R≥5;(2)胆汁淤积型：ALP≥2ULN，且R≤2;(3)混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且28分;很可能(Probable)：6～8分;可能(Possible)：3～5分;不太可能(Unlikely)：1～2分;可排除(Excluded)：≤0分。
SEOP评估结果分为6级。明确(Definite)：量化可能性>95%，排除任何合理的怀疑;极可能(Highlylikely)：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定;很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，证据优势支持存在因果关系;可能(Possible)：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性;不太可能(Unlikely)：量化可能性3ULN，且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。上述原则适用对象为药物临床试验受
试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。
对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。
(二)药物治疗
重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150mg/(kg·d)，总疗程不低于3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。美国ALF研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性对照研究显示，NAC可提高早期无肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美国肝病学会(AASLD)ALF指南推荐NAC用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗[132]。2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者[3]。因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0~2岁的患儿[3]。
糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI[133]。
对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。(2B)
(三)肝移植
对于出现肝性脑病及严重凝血障碍及失代偿肝硬化的可以考虑肝移植。
十、DILI的预后
急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复[78];少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。韩国一项回顾性研究提示[144]，213
例DILI患者其30d短期预后不良的比例高达13.1%，终末期肝病模型评分(MELD)和血红蛋白水平是患者短期预后的独立预测指标，而入院时肝损伤的临床类型(肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型)与30d短期预后的关系不大。
药物性ALF/SALF病死率高。美国DILIN多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示[79]，660例药物相关性肝损伤成年患者，发病6个月内有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关。美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植者生存率仅为23%，接受肝移植者生存率为42%[128]。Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是[3]：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST>3ULN和TBil>2ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。在临床试验数据库中发现1例Hy’s法则案例是令人担心的，如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的DILI问题[145]。地来洛尔临床试验中，1000个受试者中出现了2例符合Hy’s法则的案例，因此未获美国FDA批准;后该药在葡萄牙上市，发现存在致命性肝损伤。他索沙坦临床试验中，因出现1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性数据，最终被放弃。新近欧美一项多中心、大样本研究显示[84]，R或NR>5对预测DILI的临床分型和重型DILI均有较大帮助。
推荐意见：
13.Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据
库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。(1B)
十一、DILI的预防、管理
我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS无害及自然植物无毒的观念。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益。目前已有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括：
(1)对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。
(2)上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念[146]。我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过660万份个案报告的国家ADR监测系统，ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障[147]。
(3)遵循临床指南合理用药[148-150]。控制药物处方量，避免滥用药物。
(4)用药期间定期进行肝脏生化学检测。
(5)加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。
(6)加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。
如能开发出可靠的预测DILI的易感和损伤加重的新生物标志物并经验证和转化应用，将会对DILI的风险管理有很大帮助。
